O lítio é a medicação de primeira escolha, mas não é necessariamente a melhor para todos os casos. Freqüentemente é necessário acrescentar os anticonvulsivantes como o tegretol, o trileptal, o depakene, o depakote, o topamax.
Nas fases mais intensas de mania pode se usar de forma temporária os antipsicóticos. Quando há sintomas psicóticos é quase obrigatório o uso de antipsicóticos. Nas depressões resistentes pode-se usar com muita cautela antidepressivos. Há pesquisadores que condenam o uso de antidepressivo para qualquer circunstância nos pacientes bipolares em fase depressiva, por causa do risco da chamada "virada maníaca", que consiste na passagem da depressão diretamente para a exaltação num curto espaço de tempo.
O tratamento com lítio ou algum anticonvulsivante deve ser definitivo, ou seja, está recomendado o uso permanente dessas medicações mesmo quando o paciente está completamente saudável, mesmo depois de anos sem ter problemas. Esta indicação se baseia no fato de que tanto o lítio como os anticonvulsivantes podem prevenir uma fase maníaca poupando assim o paciente de maiores problemas. Infelizmente o uso contínuo não garante ao paciente que ele não terá recaídas, apenas diminui as chances disso acontecer.
Pacientes hipertensos sem boa resposta ao tratamento de primeira linha podem ainda contar com o verapamil, uma medicação muito usada na cardiologia para controle da hipertensão arterial que apresenta efeito anti-maníaco. A grande desvantagem do verapamil é ser incompatível com o uso simultâneo do lítio, além da hipotensão que induz nos pacientes normotensos
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